近日，我所手性合成研究组(201组) 冯广收博士生、时磊研究员和周永贵研究员等人在六元单环氮杂芳香化合物不对称氢化研究工作中取得新进展，成功实现了2-羟基嘧啶化合物的不对称催化氢化。相关研究成果以“Facile Synthesis of Chiral Cyclic Ureas through Hydrogenation of 2-Hydroxypyrimidine/Pyrimidin-2(1H)-one Tautomers”为题发表在《德国应用化学》上(Angew. Chem. Int. Ed.2018,57, 5853-5857.)。

六元单环氮杂芳香化合物，如吡啶、嘧啶、吡嗪等具有相对较高的芳香稳定性，底物和产物同时对催化剂都具有较强的抑制作用，所以这几类化合物的不对称氢化是具有挑战性的课题。近年发展起来的底物活化策略可以有效实现一些六元单环氮杂芳香化合物的不对称氢化。反应需要加入化学计量的活化试剂，如布朗斯特酸、路易斯酸以及卤代试剂等。而且，后续的脱保护过程在一定程度上降低了合成效率。所以，芳香底物的直接氢化是更为理想的反应方式。要实现六元单环氮杂芳香化合物的直接不对称氢化，需要克服的首要问题是如何提高底物的反应活性。芳香化合物的稳定性和其结构特点息息相关。当在氮杂芳环上带有羟基时(或者其他含有活泼质子的官能团，如-SH，-NHR，CH2COR等)，伴随质子的迁移会产生互变异构现象，这种互变异构在一定程度上降低了化合物的芳香性，从而提高了反应的活性。

一直以来，我所手性合成研究组致力于芳香杂环化合物的不对称氢化的研究，并取得了一系列重要成果。该小组通过捕获2-羟基嘧啶互变异构平衡中活性较高的互变异构体进行氢化，可以得到相应的手性环状脲化合物。此外，脲类化合物中氮原子的配位能力较弱，降低了产物对催化剂的抑制作用。通过一系列的研究发现，通过加入布朗斯特酸促进互变异构的发生，在钯催化体系下，成功实现了单取代、二取代以及三取代2-羟基嘧啶化合物的不对称氢化，合成了一系列手性环状脲类化合物，最高可取得99% ee。此外，通过简单的转化可以方便合成手性1,3-二胺和手性环状硫脲。该研究为合成手性环状脲和手性1,3-二胺化合物提供了一条新思路。

上述工作发表后，迅速引起业界关注，美国化学会旗下著名工艺研究杂志Organic Process Research & Development在Highlights from the Literature栏目中介绍了该研究成果，作为一种具有工业化前景的合成方法向工艺研发人员加以推荐。（Org. Process Res. Dev.DOI: 10.1021/ acs.oprd.8b00135）

上述工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导专项基金以及大连市科技局的资助。（文/图 冯广收）